临床上小儿手足口病一般体温在2～3日内可以降至正常；手足的皮疹往往在2～3日后吸收，不留痂；口腔内的疱疹和溃疡可以持续1周左右的时间。通常给予一些抗病毒的药物治疗即可显效，如中成药：大青叶口服液、抗病毒口服液和双黄连口服液；西药：利巴韦林片或口服液，均可有较好的疗效。对于少部分因口腔溃疡疼痛剧烈而拒食并伴有高热的小儿，可以给予三氮唑核苷、阿昔洛韦、莪术油等药物静滴；口腔溃疡可以使用碘甘油、锡粒散或西瓜霜喷剂等局部治疗。由于病毒感染容易并发细菌性感染，可以使用一些抗生素作预防性治疗，但大剂量高档抗生素治疗是没有必要的。在病程中应给予小儿含较多维生素的食物，如：水果和蔬菜，必要时可以给予牛奶、果汁等流汁饮食，或者粥类、烂面条等半流汁饮食，因口腔溃疡而禁食的做法不可取。
