病毒先在鼻咽部繁殖，然后侵入血液，可能在单核吞噬细胞中复制，并向全身扩散，故病毒血症是全身症状和皮肤粘膜发疹的基础。
病变主要在皮肤的棘状细胞层，呈退行性变性及细胞内水肿，形成囊状细胞，核内有嗜酸性包涵体。囊状细胞或多核巨细胞裂解及组织液渗入后，即形成疱疹。真皮有毛细血管扩张和单核细胞浸润。粘膜病变与皮疹类似，但疱疹常破裂形成小溃疡。
此外，在个别死亡病例尸检中，发现许多脏器如食管、肝、胰、肾盂、输尿管、膀胱、肾上腺等有小灶和结节状实变区，伴多个出血灶，镜下见肺间质的渗出液主要为红细胞、纤维素及含嗜酸性小体的多核巨细胞。水痘脑炎与麻疹脑炎和其他感染后脑炎相似，表现为血管周围的脱髓鞘改变。
