病情严重的百日咳患儿应该住院，以利病情发展情况的监测及并发症的防治。应该少吃多餐。如果呕吐严重，需要胃肠道外输液以补偿钠和水的损失。对婴儿，仔细地从咽部吸除过多粘液可能有起死回生的作用。偶尔需要气管切开或鼻气管插管。如果在清除粘液后出现发绀，应给氧。对于病情严重的婴儿应使房间内光线阴暗，并保持安静，尽可能少干扰，因为任何打扰都会促使严重的痉咳发作和缺氧。应密切注意婴儿的营养需要，因为原先存在的或病后发生的营养不良肯定会对结果带来不良的影响。
祛痰止咳合剂，咳嗽抑制剂及缓和的镇静剂的效果都是不可靠的，应该谨慎地应用或者干脆不用。对病情严重的病人，有人提议用茶碱或叔丁胺醇以及皮质类固醇激素进行治疗，不过需要进一步地对照研究以评价其作用和潜在的危险。在卡他期使用抗生素可能有助于减轻病情。在痉咳期以后用抗生素，可减少传染性，但对病情本身并无肯定疗效。首选为红霉素，每日40~50mg/kg，每6小时口服1次，14天为一个疗程。对任何细菌性并发症如支气管肺炎和中耳炎均需用抗生素治疗。对于轻型的大孩子来说，不必卧床休息。
